モンスター・シティのモンスターズ株式会社では、町のエネルギー源となる子供の悲鳴を集めるために、夜な夜なモンスターたちが子供たちを脅かしています。中でもサリーと親友のマイクは最強のコンビ。しかしそんなモンスターたちが最も恐れているのが、有毒だとされる人間の子供です。ところがある日、人間の女の子ブーがモンスター･シティに入り込んでしまったため、サリーとマイクは会社に内緒でブーを人間界に連れ戻そうとします。心の優しいサリーと小さくて元気なマイクのでこぼこコンビは、次第にその可愛らしいブーに愛情を感じ始めます。そして、彼女との交流を通して、人間もモンスターも心は同じだということに気付いていくのです。